Genler, bir hücre topundan organlara, kaslara ve uzuvlara dönüşen bir embriyonun kontrol panelidir, ancak genetikten daha fazlası söz konusudur. Ayrıca fizik de var; dokuların hücresel aktivite ve büyümeden kaynaklanan akışlar ve kuvvetlerle şekillendirilmesi.
Gelişim Hücresi ve Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri'nde yakın zamanda yapılan iki çalışma, embriyonik gelişimde, kalın ve ince bağırsaklar da dahil olmak üzere bağırsağın farklı bölümlerine ve şekillerine yol açan gen aracılı geometrilere ve kuvvetlere ışık tutuyor. Bulgular, genetik sinyaller ile erken bağırsağın fiziksel oluşumu arasındaki kritik boşluğu dolduruyor.
Eski Griffin Sanat ve Bilim Enstitüsü öğrencisi Hasreet Gill tarafından yürütülen Gelişimsel Hücre makalesi, Hox genleri adı verilen bir dizi gelişimsel talimatın bağırsak oluşumunu nasıl belirlediğini gösteriyor. Araştırma için Gill ve meslektaşları, model organizma olarak tavuk embriyosunun bağırsak gelişimini izlediler; Hox genleri insanlarda ve diğer tüm omurgalılarda da bulunur.
Doktora çalışması sırasında her iki makalenin ortak yazarı olan Gill, “Bağırsaktaki farklı bölgelerin, yani yemek borusu anlamına gelen ön kısımdan, kalın bağırsak anlamına gelen arka kısmına kadar neden farklı şekillere sahip olduğunu anlamak istedim” dedi. danışman Clifford Tabin, George Jacob ve Jacqueline Hazel Leder, Bilim Tıp Fakültesi Genetik Profesörü. Gill, Moleküler ve Hücresel Biyoloji Bölümü Moleküller, Hücreler ve Organizmalar programında öğrenciydi.
Gill'in çalışması, Hox genlerinin organ farklılaşmasına nasıl dahil olduğunu inceleyen önceki çalışmalara dayanıyordu. Hayvan genelinde yüksek oranda korunan gen setieevrimsel tarih, meyve sineğinin vücudunu parçalara ayırmadaki rolleriyle tanındıklarında 1995 Nobel Ödülü'nün konusu oldu.
Gill ve meslektaşları, civciv embriyosunun kalın ve ince bağırsaklarını oluşturan dokuların ölçülebilir mekanik özelliklerinin, nihai şekillerine nasıl ulaştıklarını doğrudan etkilediğini keşfettiler. Örneğin, ince bağırsakta bulunan villusları oluşturan dokuların, kalın bağırsağın iç duvarlarını şekillendiren, yani daha büyük, daha düz, daha yüzeysel kıvrımlar oluşturan dokulardan farklı sertlik parametrelerine sahip olduğunu buldu.
Laboratuvar, tüm bu mekanik farklılıkların sonuçlarını test etmek için Mahadevan'ın laboratuvarıyla uzun süredir devam eden işbirliğine başvurdu; bu laboratuvarın Yin de dahil olmak üzere üyeleri, diferansiyel büyüme yoluyla üretilen fiziksel kuvvetlerin organ şekli üzerindeki etkisini tanımlamak için teorik ve hesaplamalı analizler gerçekleştirdi.
Hox genlerinin, bağırsak da dahil olmak üzere farklı organların nasıl kesilip şekillendirildiğinin temelini oluşturan talimatlar olduğu uzun zamandır biliniyordu. Ancak bu sürecin ayrıntılı “nasıl” olduğu bir sırdı.
Bu sorunu çözmek için Gill ve meslektaşları, Tabin laboratuvarında bu soruyu araştıran 1990'lı yıllardaki bir deneyi yeniden incelediler. Bu deneyde ince bağırsakta belirli bir Hox genini ifade ettiler ve bunun kalın bağırsağın özelliklerini aldığını buldular.
Gill'in ekibi, duvar sertliği, büyüme hızı ve doku kalınlığı gibi şeyleri göz önünde bulundurarak bağırsağın farklı bölümlerinin mekanik özellikleri üzerinde fiziksel testler yaparken deneyi tekrarladı. Özellikle HoxD13 geninin, sonunda kalın bağırsağın son şeklini verecek olan dokuların mekanik özelliklerini ve büyüme hızlarını düzenlediğini buldular. İlgili diğer Hox genleri, ince bağırsak için aynı özellikleri tanımlayabilir.
En önemlisi, Hox genleri tarafından kontrol edilen, TGF Beta adı verilen aşağı yönlü bir sinyal yolunun rolünü de aydınlattılar. Embriyolarındaki TGF beta sinyal miktarını ayarlayarak farklı bağırsak bölgelerinin şekillerini değiştirebildiler. Uzun süredir fibrotik koşullara dahil olduğu bilinen bu yolun önemini görmek, omurgalı bir sistemdeki bağırsak gelişimini tam olarak anlamaya yönelik önemli bir temel bilim adımıydı.
Gill, bu içgörülerin kolon kanseri ve bağırsaktaki diğer fibrotik hastalıklarla ilgili yeni bilgilere yol açabileceğini söyledi.
“Bir olasılık, hastalığın aşırı hücre dışı matris birikmesine neden olabilecek bir gelişimsel programı seçmesidir ve bu da hastaya zarar verir” dedi. “Özellikle Hox gen ekspresyonuyla ilgili bu gelişimsel bağlama sahip olmak, en azından bu hastalıkların insanlarda neden ortaya çıktığına dair daha geniş bağlamı anlamak için faydalı olabilir.”
Gill ve Yin'in ortaklaşa yönettiği tamamlayıcı PNAS makalesi, geometrinin, elastik özelliklerin ve büyüme oranlarının bağırsağın farklı kısımlarındaki çeşitli mekanik modelleri nasıl kontrol ettiğini gösterdi.
Aktif ve büyüyen yumuşak dokuların teorik modellemesi ve sayısal simülasyonları konusunda uzman olan Yin, “Mekanik ve geometrik özelliklerin morfolojileri, özellikle de periyodun iki katına çıkması ve çok ölçekli kırışma-kırışma modelleri gibi daha karmaşık, ikincil bükülme modellerini nasıl doğrudan etkilediğine odaklandık” dedi. .
Mahadevan şunları ekledi: “Bu çalışmalar, özellikle evrimsel bağlamda bağırsak gelişiminin gelişimsel esnekliğinin çeşitli yönlerini araştırmaya başlamamıza olanak tanıyor. Genetik sinyallerdeki doğal farklılıklar, türler arasında görülen fonksiyonel bağırsak morfolojilerinin çeşitliliğine yol açıyor olabilir mi? Peki bu sinyallerin kendileri, bir organizmanın beslenmesi gibi çevresel değişkenlerin bir fonksiyonu olabilir mi?”
Yin, iki makalenin, genlerin şeklin gelişimini veya morfogenezi nasıl etkilediğini incelemek için yeni bir paradigma sağladığını söyledi.
Yin, “Morfogenez, hücresel olaylardan, doku dinamiklerinden ve çevreyle etkileşimlerden kaynaklanan kuvvetler tarafından yönlendiriliyor” dedi. “Çalışmalarımız moleküler biyoloji ile mekanik süreçler arasındaki boşluğu dolduruyor.”
Gelişim Hücresi ve Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri'nde yakın zamanda yapılan iki çalışma, embriyonik gelişimde, kalın ve ince bağırsaklar da dahil olmak üzere bağırsağın farklı bölümlerine ve şekillerine yol açan gen aracılı geometrilere ve kuvvetlere ışık tutuyor. Bulgular, genetik sinyaller ile erken bağırsağın fiziksel oluşumu arasındaki kritik boşluğu dolduruyor.
Eski Griffin Sanat ve Bilim Enstitüsü öğrencisi Hasreet Gill tarafından yürütülen Gelişimsel Hücre makalesi, Hox genleri adı verilen bir dizi gelişimsel talimatın bağırsak oluşumunu nasıl belirlediğini gösteriyor. Araştırma için Gill ve meslektaşları, model organizma olarak tavuk embriyosunun bağırsak gelişimini izlediler; Hox genleri insanlarda ve diğer tüm omurgalılarda da bulunur.
Doktora çalışması sırasında her iki makalenin ortak yazarı olan Gill, “Bağırsaktaki farklı bölgelerin, yani yemek borusu anlamına gelen ön kısımdan, kalın bağırsak anlamına gelen arka kısmına kadar neden farklı şekillere sahip olduğunu anlamak istedim” dedi. danışman Clifford Tabin, George Jacob ve Jacqueline Hazel Leder, Bilim Tıp Fakültesi Genetik Profesörü. Gill, Moleküler ve Hücresel Biyoloji Bölümü Moleküller, Hücreler ve Organizmalar programında öğrenciydi.
Çalışma, John A. Paulson Mühendislik ve Uygulamalı Bilimler Okulu'nda eski doktora sonrası araştırmacı olan Sifan Yin ve SEAS ve FAS'ta uygulamalı matematik, fizik ve biyoloji profesörü L. Mahadevan ile yapılan işbirliği yoluyla deneyi hesaplamalı teoriye bağladı.
Gill'in çalışması, Hox genlerinin organ farklılaşmasına nasıl dahil olduğunu inceleyen önceki çalışmalara dayanıyordu. Hayvan genelinde yüksek oranda korunan gen seti
Gill ve meslektaşları, civciv embriyosunun kalın ve ince bağırsaklarını oluşturan dokuların ölçülebilir mekanik özelliklerinin, nihai şekillerine nasıl ulaştıklarını doğrudan etkilediğini keşfettiler. Örneğin, ince bağırsakta bulunan villusları oluşturan dokuların, kalın bağırsağın iç duvarlarını şekillendiren, yani daha büyük, daha düz, daha yüzeysel kıvrımlar oluşturan dokulardan farklı sertlik parametrelerine sahip olduğunu buldu.
Laboratuvar, tüm bu mekanik farklılıkların sonuçlarını test etmek için Mahadevan'ın laboratuvarıyla uzun süredir devam eden işbirliğine başvurdu; bu laboratuvarın Yin de dahil olmak üzere üyeleri, diferansiyel büyüme yoluyla üretilen fiziksel kuvvetlerin organ şekli üzerindeki etkisini tanımlamak için teorik ve hesaplamalı analizler gerçekleştirdi.
Hox genlerinin, bağırsak da dahil olmak üzere farklı organların nasıl kesilip şekillendirildiğinin temelini oluşturan talimatlar olduğu uzun zamandır biliniyordu. Ancak bu sürecin ayrıntılı “nasıl” olduğu bir sırdı.
Bu sorunu çözmek için Gill ve meslektaşları, Tabin laboratuvarında bu soruyu araştıran 1990'lı yıllardaki bir deneyi yeniden incelediler. Bu deneyde ince bağırsakta belirli bir Hox genini ifade ettiler ve bunun kalın bağırsağın özelliklerini aldığını buldular.
Gill'in ekibi, duvar sertliği, büyüme hızı ve doku kalınlığı gibi şeyleri göz önünde bulundurarak bağırsağın farklı bölümlerinin mekanik özellikleri üzerinde fiziksel testler yaparken deneyi tekrarladı. Özellikle HoxD13 geninin, sonunda kalın bağırsağın son şeklini verecek olan dokuların mekanik özelliklerini ve büyüme hızlarını düzenlediğini buldular. İlgili diğer Hox genleri, ince bağırsak için aynı özellikleri tanımlayabilir.
En önemlisi, Hox genleri tarafından kontrol edilen, TGF Beta adı verilen aşağı yönlü bir sinyal yolunun rolünü de aydınlattılar. Embriyolarındaki TGF beta sinyal miktarını ayarlayarak farklı bağırsak bölgelerinin şekillerini değiştirebildiler. Uzun süredir fibrotik koşullara dahil olduğu bilinen bu yolun önemini görmek, omurgalı bir sistemdeki bağırsak gelişimini tam olarak anlamaya yönelik önemli bir temel bilim adımıydı.
Gill, bu içgörülerin kolon kanseri ve bağırsaktaki diğer fibrotik hastalıklarla ilgili yeni bilgilere yol açabileceğini söyledi.
“Bir olasılık, hastalığın aşırı hücre dışı matris birikmesine neden olabilecek bir gelişimsel programı seçmesidir ve bu da hastaya zarar verir” dedi. “Özellikle Hox gen ekspresyonuyla ilgili bu gelişimsel bağlama sahip olmak, en azından bu hastalıkların insanlarda neden ortaya çıktığına dair daha geniş bağlamı anlamak için faydalı olabilir.”
Gill ve Yin'in ortaklaşa yönettiği tamamlayıcı PNAS makalesi, geometrinin, elastik özelliklerin ve büyüme oranlarının bağırsağın farklı kısımlarındaki çeşitli mekanik modelleri nasıl kontrol ettiğini gösterdi.
Aktif ve büyüyen yumuşak dokuların teorik modellemesi ve sayısal simülasyonları konusunda uzman olan Yin, “Mekanik ve geometrik özelliklerin morfolojileri, özellikle de periyodun iki katına çıkması ve çok ölçekli kırışma-kırışma modelleri gibi daha karmaşık, ikincil bükülme modellerini nasıl doğrudan etkilediğine odaklandık” dedi. .
Mahadevan şunları ekledi: “Bu çalışmalar, özellikle evrimsel bağlamda bağırsak gelişiminin gelişimsel esnekliğinin çeşitli yönlerini araştırmaya başlamamıza olanak tanıyor. Genetik sinyallerdeki doğal farklılıklar, türler arasında görülen fonksiyonel bağırsak morfolojilerinin çeşitliliğine yol açıyor olabilir mi? Peki bu sinyallerin kendileri, bir organizmanın beslenmesi gibi çevresel değişkenlerin bir fonksiyonu olabilir mi?”
Yin, iki makalenin, genlerin şeklin gelişimini veya morfogenezi nasıl etkilediğini incelemek için yeni bir paradigma sağladığını söyledi.
Yin, “Morfogenez, hücresel olaylardan, doku dinamiklerinden ve çevreyle etkileşimlerden kaynaklanan kuvvetler tarafından yönlendiriliyor” dedi. “Çalışmalarımız moleküler biyoloji ile mekanik süreçler arasındaki boşluğu dolduruyor.”